（一）免疫性因素 免疫性溶血是抗原抗体介导的红细胞破坏。自身免疫性溶血性贫血患者产生抗红细胞抗体，温抗体型抗体为不完全抗体，与红细胞结合后，致敏红细胞在单核-巨噬细胞系统内被破坏或清除，是免疫性溶血性贫血中最常见的类型。冷抗体型多为完全抗体，可使红细胞直接在血管内破坏。血型不合输血亦可造成血管内溶血。新生儿溶血病是因为母婴血型不合，母亲产生的抗胎儿血型IgG型抗体通过胎盘进入胎儿血循环，造成溶血，最常见的是ABO血型不合，其次是Rh血型不合。
（二）非免疫性因素
①物理和创伤性因素：人工心脏瓣膜可引起红细胞的机械性破坏，造成不同程度的溶血，主要见于主动脉瓣置换。微血管病性溶血性贫血的发病机制是因为微血管内皮损伤或纤维蛋白网络形成，红细胞在强迫通过狭窄的管腔时，造成红细胞撕裂及破坏，见于弥散性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜。行军性血红蛋白尿症是敏感个体参与足底与硬地面长时间剧烈接触的活动如行军和赛跑而造成的红细胞机械性破坏，出现一过性血红蛋白尿。烧伤可直接破坏红细胞。
②生物因素：多种感染可引起溶血。原虫感染造成的溶血以疟疾最为常见，疟原虫侵入红细胞造成其破坏。其他还有非洲锥虫病、弓形体病和黑热病等。严重细菌感染如败血症也可造成溶血。
③化学因素：某些化学物质（包括药物）和毒物可以通过氧化或非氧化作用破坏红细胞。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者对氧化性物质特别敏感。某些毒蛇的蛇毒中含有溶血成分，咬伤后可出现溶血。
④其他：阵发性睡眠性血红蛋白尿症是一种获得性红细胞酶缺陷所致的溶血病，在我国比较常见。患者的受累红细胞对补体介导的溶血敏感性增高，造成血管内溶血。